Die Homozystinurie bezeichnet eine autosomal-rezessiv vererbte Störung des Methioninstoffwechsels bedingt durch einen Mangel an Zystathionsynthetase. Dieser Defekt führt zu einer multisystemischen Erkrankung des Bindegewebes, der Muskeln und des kardiovaskulären Systems. Die Homozystinurie weist eine Vermehrung von Homozystin in Serum und eine vermehrte Ausscheidung im Urin auf.

Homozystin wird durch Remethylierung und Transufuronidierung verstoffwechselt. Bei der Remethylierung führen zwei biochemische Ablaufprozesse zum Transfer einer Methylgruppe von Methylkobalamin zu Homozystein. Methylkobalamin erhält seine Methylgruppe von S-Adenosylmethionin (SAM), von 5-Methylkobalamin (einer aktiven Form der Folsäure) oder von Trimethylglyzin (Betain). Methionin kann dann SAM produzieren. SAM gilt als universeller Methyldonor im Körper und nimmt an diversen Schlüsselstoffwechselprozessen im Körper teil. Dazu gehört auch die Methylierung von Dann und Myelin. Die Transsulfuronidierung von Methionin-Homozystein produziert die Aminosäuren Zystein und Taurin. Dieser Weg ist abhängig von der Vitamin-B6-Aufnahme und der hepatischen Konversion von Vitamin B6 und seiner aktiven Form, dem Pyridoxal-5-Phosphat. Die Aminosäure Serin, die ein Metabolit der Betainverstoffwechselung über die Homozysteinremethylierung darstellt, ist ebenfalls erforderlich. Folat und Vitamin B12 sind erforderlich für die Remethylierung von Homozystein zu Methionin. Studien haben gezeigt, dass Schilddrüsenhormone einen Einfluss auf den Folsäuemetabolismus haben können. Bei einer Hyperthyreose findet sich eine Erhöhung der Methylentetrahydrofolatreduktase. Daher können hohe Homozysteinspiegel im Serum einen Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion haben. Frauen neigen zu niedrigeren Homozysteinwerten als Männer und weder Verhütungsmittel noch Hormonersatztherapie scheinen diese Spiegel wesentlich zu beeinflussen. Homozysteinkonzentrationen sind postmenopausal erhöht. Das Enzym Zystathion-β-Synthetase (CBS) auf dem langen Arm des Chromosoms 21 weist bislang ca. 130 verschiedene Mutationen auf.

Drei nosologische Einheiten der Homozystinurie werden unterschieden:

1. Defekt der Zystathionsynthetase auf Chromosom 21 bei 21q22.3. Hierzu gehören die Vitamin-B-sensitive Form (1,5 % enzymatische Aktivität), die Vitamin-B-resistente Form (0 % enzymatische Aktivität), eine intermediäre Form und eine benigne Form.
2. Unzureichende Vitamin-B12-Synthese durch Defekt der Remthylierung von Homozystein zu Methionin. Es findet sich eine Methylmalonsäureazidurie.
3. Defekt der Methylentetrahydrofolatreduktase.

Die Häufigkeit der Homozystinurie wird mit 1 auf 344.000 weltweit angegeben.

Die Lebenserwartung bei Homozystinurie ist reduziert. Etwa ein Viertel der Patienten erleiden thrombotische Komplikationen (z. B. Herzinfarkt) vor dem 30. Lebensjahr. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Die Erkrankung liegt kongenital vor.

Klinisch finden sich neurologische Veränderungen (z. B. thromboembolische ZNS-Komplikationen im ersten Lebensjahr, eventuell psychomotorische Retardierung, Entwicklungsverzögerung im zweiten bis dritten Lebensjahr, Pyramidenbahnzeichen mit Muskelschwäche), muskuloskelettale Veränderungen (z. B. in der späten Kindheit oder im jugendlichen Alter können charakteristische lange, dünne Extremitäten und Arachnodaktylie auftreten; Osteoporose, insbesondere der Wirbelsäule kann früh auftreten), ophthalmologische Veränderungen (schwere Myopie als erstes Zeichen einer Linsenektopie und gegebenenfalls auch folgende Luxation Monate oder Jahre später), vaskuläre Veränderungen (thromboembolische Komplikationen wie z. B. Verschluss zerebraler Gefäße oder Lungenembolien treten im Regelfall nicht vor dem Erwachsenenalter auf, sind aber auch in der Kindheit beschrieben worden), Hautveränderungen (z. B. blasse und rosige Haut, dünnes Haar).

Der am meisten angewandte Test beim Neugeborenen-Screening auf Homozystinurie ist die semiquantitative bakterielle Inhibition der Methioninkonzentration in getrockneten Blutstropfen. Da diese Methode falschnegative Fälle produzierte, besteht heute die Möglichkeit durch eine HPLC-Methode, das Gesamthomozystein in einem getrockneten Blutstropfen zu messen.

Methionin, Homozystein und Zystathionspiegel können durch Papierchromatographie, HPLC mit Fluoreszenzbestimmung und Elektrophorese bestimmt werden. Aminosäurewerte können ebenso bestimmt werden. Bei der Homozystinurie liegt der Referenzwert für Methionin unter 1 mg/dl (30 μM), Homozysteinwerte steigen bis auf 0,2 μmol/ml und Methioninspiegel von bis zu 2 μmol/ml weisen auf einen Zystathionsynthetasemangel hin. Homozysteinspiegel im Urin von über 200 mg und der Anteil an gemischtem Bisulfit Homozystein und Zystein sollte bestimmt werden.

Das Marfan-Syndrom gilt als Hauptdifferentialdiagnose. Klinische Merkmale wie Linsenektopie, Dolichozephalie, Brustkorb- und Wirbelsäulendeformitäten sind ähnliche Symptome wie beim Marfan-Syndrom. Zerebrale Symptome, Haarveränderungen, Entwicklungsverzögerungen fehlen beim Marfan-Syndrom ebenso wie die generalisierte Osteoporose, arterielle und venöse Thrombosen und mentale Retardierung. Es findet sich kein Homozystein im Urin von Marfan-Patienten.

Neugeborene mit einer diagnostizierten Homozystinurie zeigen eine gute Entwicklung, wenn sie eine methioninreduzierte und zysteinsupplementierte Diät erhalten. Die maximale Zysteinmenge beträgt 500 mg pro Tag.

Hochdosierte Pyridoxingaben (300–600 mg/Tag) sind bei einigen Patienten effektiv.

Weitere Therapieoptionen sind die Gabe von Folsäure (in pharmakologischen Dosen), Betaingaben (Betain reduziert die Serumkonzentration von Homozystein) oder Zyanokobalamin.

Diätetische Maßnahmen wie z. B. eine homozysteinarme Diät können ebenfalls die Homocysteinwerte senken.

Bei Patienten mit einer Hypothyreose kann die Gabe von L-Thyroxin die Homozysteinwerte normalisieren.

Bei der Gabe von Betain ist die Möglichkeit eines zerebralen Ödems möglich, obwohl die exakte Ursache dafür bislang ungeklärt ist (diskutiert wird die Erhöhung der Methioninblutwerte, die wiederum ein Zerebralödem auslösen können). Daher empfiehlt sich bei Vorliegen eines Zystathion-β-Synthetasemangels und Gabe von Betain die Kontrolle der Methioninspiegel. Hier empfiehlt sich in Abhängigkeit vom Alter immer die Hinzuziehung eines Ernährungsfachmanns.